Missy Cooper ist Sheldons zweieiige Zwillingsschwester. Im Gegensatz zu ihrem Bruder ist sie kein Genie, dafür aber sozialer, groß gewachsen und attraktiv. Sie erregt von Anfang an die Aufmerksamkeit von Leonard, Howard und Raj, die es allesamt nicht schaffen, ein Date mit ihr zu haben. Schutz vor den vier Jungs findet Missy bei Penny, zu der sie sich mehrmals flüchtet. Die beiden verstehen sich gut, und obwohl Sheldon und sie in verschiedenen Welten leben, liebt sie auch ihren Bruder und versucht, sich mit ihm zu vertragen. In ihrer Kindheit haben sie und Sheldon sich offenbar öfters geprügelt, wobei Sheldon stets den Kürzeren zog, weil sie ihn empfindlich zwischen den Beinen traf. Damit droht sie Sheldon auch wieder, als er versucht, sie zu bevormunden. Sie will sich auf keinen Fall von ihm vorschreiben lassen, mit wem sie schlafen soll, um einen "Sheldon 2.0" zu zeugen, ein derart seltsames Kind will sie auch gar nicht.
Die einzige Folge, in der Missy Cooper bisher vorkam, ist die Folge Sheldon 2.0.